Istituto di Scienze della Vita
Seminario

HATs, KATs, and Grannies: "Histone" acetyltransferase function in Hematopoietic Stem Cell maintenance and myelopoiesis

Data 28.10.2016 orario

20:00

Indirizzo

Piazza Martiri della Libertà, 33 , Pisa 56127 Italia

Con Daniel G. Tenen, MD Professore di Medicina all' Harvard Medical School e Direttore del Blood Program all' Harvard Stem Cell Institute; Distinguished Professor al Dipartimento di Medicina della National University di Singapore; e Direttore del Cancer Science Institute di Singapore.

Le “istone” acetiltransferasi (HAT) sono in realtà lisina acetiltransferasi (KAT), agenti su proteine diverse da quelle istoniche. CCAAT / enhancer-binding protein alpha (C / EBPa) è un fattore di trascrizione essenziale per il differenziamento nella linea cellulare di tipo mieloide. Abbiamo recentemente dimostrato che l'acetilazione dei residui di lisina K298 e K302 di C / EBPa, mediata, almeno in parte da KAT GCN5, altera la capacità di C / EBPa di legare il DNA e modulare la sua attività trascrizionale. I livelli di C / EBPa acetilato sono elevati in linee cellulari umane di leucemia mieloide come in campioni di leucemia mieloide acuta (AML), e sono ridotti durante la differenziazione granulocitica delle cellule 32Dcl3 mediata dal fattore stimolante colonie dei granulociti (G-CSF). I C / EBPa mutati che mimano l’acetilazione non riescono ad indurre la differenziazione granulocitaria in saggi C / EBPa-dipendenti, sia nelle linee cellulari che nelle cellule ematopoietiche primarie. I nostri dati rivelano che GCN5 è un regolatore negativo di C / EBPa e dimostrano l'importanza dell’acetilazione di C / EBPa nel differenziamento mieloide.

La famiglia di proteine MSYT KAT, Tat-Interactive 60 (TIP60), svolge un ruolo fondamentale nelle attività cellulari, tra cui la riparazione del DNA, l'apoptosi, l’arresto del ciclo cellulare, e la regolazione trascrizionale, e è stata definita come un soppressore del tumore. Abbiamo dimostrato che TIP60 è essenziale per il mantenimento di cellule staminali ematopoietiche e progenitrici (HSPC) murine fetali ed adulte. La delezione di TIP60 in cellule ematopoietiche porta ad una rapida deplezione di HSPC. Le cellule vanno incontro ad apoptosi, dimostrando mitosi aberranti e un maggiore danno al DNA. Studi dell’espressione genica genome-wide e della cromatina mediante tecniche di deep sequencing rivelano che geni bersaglio c-Myc e N-myc sono regolati direttamente da TIP60 in HSPC, insieme ad una acetilazione di H3K27 e H4K16 nei rispettivi promotori. Pertanto, TIP60 è richiesta per il mantenimento di HSPC attraverso la rete trascrizionale Myc, rivelando un ruolo per TIP60 come regolatore trascrizionale generale per la sopravvivenza e la proliferazione cellulare.